A gripe aviária, causada pelo vírus H5N1, atacou mais de 360 indivíduos e sua taxa de mortalidade é de 60% [1]. O Tamiflu®, 6, da Roche, é o único medicamento de uso oral eficaz no combate ao vírus. Ele age inibindo a enzima viral neuraminidase (NA).

Esta enzima cliva uma ligação glicosídica de ácido siálico para liberar novos vírus da superfície celular que podem então invadir novas células. A inibição da NA ao reter os novos vírus na célula infectada evita o progresso da infecção (Figura 1a).

A NA quebra a ligação que une o vírus através do ácido siálico a glicoproteína da célula hospedeira, depois que o ácido siálico muda sua conformação de cadeira para bote, com o auxílio de 3 resíduos do aminoácido arginina que se ligam a carboxila do amino-açúcar. Os inibidores de NA agem enganando a enzima por terem uma conformação semelhante a 4.

O primeiro inibidor de NA foi o ácido 2,3-deidro-2-deoxi-N-acetilneuramínico 5 (DANA), desenhado como inibidor de estado de transição. Estudos por difração de raios-X e modelagem molecular guiaram modificações subseqüentes, como a  substituição bioisostérica do átomo de oxigênio por grupo metileno, que levaram inicialmente a identificação do Zanamivir (Relenza®), da GlaxoSmithKline, de uso exclusivamente inalatório, e posteriormente a descoberta do fosfato de oseltamivir 6 (Tamiflu®) (Figura 1b).

Figura 1. (a) Representação esquemática do brotamento do vírus Influenza de uma célula infectada.

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Figura 1. (b) Mecanismo de ação da enzima neuraminidase (NA) e de seus inibidores.

Shibasaki [2] aborda as diferentes metodologias para síntese do Tamiflu®, apontando as vantagens e desvantagens de cada uma.

A síntese da Gilead Sciences (Figura 2a) parte do ácido (-)-chiquímico ou do ácido (-)-quínico para chegar a aziridina 9. A abertura do anel aziridínico com 3-pentanol levou a obtenção de (10), que se mostrou um potente inibidor de NA, e o fosfato de seu éster etílico é o pró-fármaco Tamiflu® (6). Esta metodologia apresenta como inconvenientes a utilização de insumos de origem natural e azidas, potencialmente tóxicas e explosivas.

Corey eliminou os insumos naturais e as azidas (Figura 2b). Sua síntese inicia com uma reação de Diels-Alder assimétrica entre butadieno e um acrilato, catalisada por um ácido de Lewis quiral derivado de oxazaborolidina (13).

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a)	b)
Figura 2. (a) Primeira síntese do fosfato de oseltamivir (6, Tamiflu®); (b) Metodologia proposta por Corey para síntese do fosfato de oseltamivir.

O processo industrial de preparação do Tamiflu® (Figura 3), desenvolvido na Roche por Federspiel, parte do ácido (-)-chiquímico obtido do anis estrelado da China ou da fermentação de glicose empregando E. coli geneticamente modificada [3a-c].

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Figura 3. Processo industrial de preparação do Tamiflu®. Modificado a partir de [3a-c].

[1]	Normile, D. Flu virus research yields results but no magic bullet for pandemic. Science 2008, 319, 1178-1179.
[2]	Shibasaki, M.; Kanai, M. Synthetic strategies for oseltamivir phosphate. Eur. J. Org. Chem. 2008, 1839-1850.
[3]	a) Karpf, M. The synthetic development of the anti-influenza neuraminidase inhibitor oseltamivir phosphate TAMIFLUTM. A challenge for synthesis & process research. Siegfried Symposium, Zurique, 2004. Disponível em http://www.siegfried.ch/symposium/presentations.html acesso em 29/03/2008. b) van Koeveringe, J. Annual general meeting of shareholders of Roche Holding Ltd. 2006. Disponível em http://www.roche.com/gv06jvke.pdf acesso em 29/03/2008. c) Federspiel, M.; Fischer, R.; Hennig, M. et al. Industrial synthesis of the key precursor in the synthesis of the anti-Influenza drug oseltamivir phosphate (Ro 64-0796/002, GS-4104-02): Ethyl (3R,4S,5S)-4,5-epoxy-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate. Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 266-274.

Leitura Suplementar:

• Fátima, A.; Baptistella, L. H. B.; Pilli, R. A. Ácidos siálicos – da compreensão do seu envolvimento em processos biológicos ao desenvolvimento de fármacos contra o agente etiológico da gripe. Quim. Nova 2005, 28, 306-316.
• Wade, R. C. 'Flu' and structure-based drug design Structure 1997, 5, 1139-1145.
• Gubareva, L. V.; Kaiser, L.; Hayden, F. G. Influenza virus neuraminidase inhibitors The Lancet 2000, 355, 827-835.
• Hayden, F. G. Antivirals for influenza: Historical perspectives and lessons learned
  Antiviral Res. 2006, 71, 372-378.
• Farina, V.; Brown, J. D. Tamiflu: The Supply Problem. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7330-7334.
• Von Itzstein. The war against influenza: discovery and development of sialidase inhibitors. Nat. Rev. Drug Discovery 2007, 6, 967-974
• Leyssen, P.; de Clercq, E.; Neyts, J. Molecular strategies to inhibit the replication of RNA viruses. Antiviral Res. 2008, 78, 9-25.




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José C. Barros
Instituto de Química - UFRJ