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Polimorfismo e Fármacos

A forma mais conveniente e segura de administração de medicamentos é a via oral através do uso de formulações sólidas. No entanto, a eficácia terapêutica dos fármacos está diretamente relacionada às suas características estruturais cristalinas (polimorfismo), ao hábito cristalino (morfologia) e ao tamanho de partícula [1].

O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão Eilhard Mitscherlich e definido por McCrone [2] como a capacidade de uma molécula (fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura cristalina.
A identifica ção, caracterização e controle eficiente das formas sólidas de um fármaco é conhecimento estratégico para garantir a qualidade dos medicamentos e proteger a propriedade intelectual. Este tema vem ganhando espaço no Brasil e recentemente foi objeto de um simpósio latino americano realizado na Universidade Federal do Ceará.

A principal técnica para a caracterização de polimorfos é a cristalografia de raios-X. No entanto, devido a dificuldade de obtenção de monocristais de alta qualidade (Figura 1), outras técnicas podem ser utilizadas como espectroscopia de sólidos (RMN, IV e Raman) e difração de raios-X de sólidos amorfos [3].

O controle da forma ou da estrutura cristalina de sólidos é muito importante na indústria farmacêutica. Há bem pouco tempo o polimorfismo era um mistério para os farmacêuticos. Embora com composições químicas idênticas, os polimorfos apresentam propriedades físico-químicas distintas como solubilidade, taxas de dissolução, estabilidade química, cor e ponto de fusão [4].

Figura 1: Análise microscópica de diferentes monocristais de polimorfos.

A grande importância do controle do polimorfismo no desenvolvimento de compostos bioativos de utilidade terapêutica está principalmente relacionada às suas diferenças de solubilidade, as quais podem afetar diretamente a biodistribuição e, portanto, sua eficácia. Um dos exemplos mais conhecidos dos problemas causados pelo polimorfismo na indústria farmacêutica é o do ritonavir (Figura 2), um fármaco utilizado como inibidor da protease do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e usado no tratamento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Lançado pela empresa Abbott, em 1996, sua formulação era composta por apenas um polimorfo (Figura 2a). Em 1998, mesmo utilizando processo idêntico de síntese, o ritonavir passou a apresentar graves problemas de solubilidade devido ao aparecimento de um segundo polimorfo que impedia sua formulação original (Figura 2b). A Abbott teve sérios prejuízos financeiros com este episódio, além de ferir sua imagem, pois precisou retirar o medicamento do mercado até encontrar uma nova maneira de produzir exclusivamente o primeiro polimorfo [5], deixando sem acesso ao tratamento os pacientes que utilizavam este fármaco.
Figura 2: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que começou a aparecer em 1998 [5]

Apesar dos grandes investimentos feitos pela indústria farmacêutica, ainda não é possível prever todos os polimorfos estáveis de um composto farmacêutico ativo (API*) [4]. Esta dificuldade se deve a conversão de polimorfos menos estáveis termodinamicamente em polimorfos mais estáveis e menos solúveis [4].

A cristalização fracionada a partir de soluções é normalmente o método de escolha para a purificação de sólidos orgânicos na indústria farmacêutica. Este processo ocorre em duas etapas: primeiro, o núcleo dos cristais é formado e, em seguida, se expande para formar os cristais [4]. Goodman descreve que o controle na formação destes cristais e das formas polimórficas pode ser obtido através de modificações do solvente de cristalização, do uso de aditivos, de supersaturação da solução, através de modificações dos recipientes de cristalização e fatores externos como radiação infravermelha e ultrasom [4].

O uso de diferentes solventes e/ou misturas de solventes é um dos métodos mais conhecidos para a obtenção de formas cristalinas, no entanto não se dá a devida atenção à questão da saturação da solução. Soluções com diferentes graus de saturação podem gerar diferentes polimorfos [4]. Monocristais isolados podem ser usados para induzir a formação de determinado tipo de polimorfo em soluções saturadas, no entanto, outros aditivos de naturezas diversas podem ser utilizados para forçar a formação de um determinado tipo de cristal (Figura 3) [4].
Figura 3: Esquema mecanístico do controle de formas polimórficas pelo uso de aditivos. Adaptado de [4].

Hoje em dia é possível identificar e monitorar a formação de diferentes formas polimórficas. No entanto, este processo precisa ser realizado desde o início do desenvolvimento de novos compostos bioativos sob pena de, ao fim do processo, obter-se um composto com graves problemas de solubilidade que influenciarão diretamente na sua biodistribuição, reduzindo, assim, a sua eficácia terapêutica [4].

* (API, do inglês active pharmaceutical ingredients)



[1] Snider,D. A.; Addicks, W.; Owens, W. Adv. Drug Delivery Rev., 2004, 56, 391-395.
[2] McCrone, W.C., Phys. Chem. Org. Solid State, 1965, 2, 725–767.
[3] Yu, L.; Reutzel, S. M.; Stephenson, G. A.  Pharm. Sci. Technol. Today, 1998, 1, 118-127.
[4] Llinàs, A.; Goodman, J. M. Drug Discov. Today, 2008, 13, 198-210.
[5] a) Chemburkar,S. R., Bauer, J., Deming, K., Spiwek, H., Patel, K., Morris, J., Henry, R., Spanton, S, Dziki, W., Porter, W., Quick, J., Bauer, P., Donaubauer, J., Narayanan, B., Soldani, M., Riley, D., McFarland,K. Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 413-417. b) Bauer, J.; Spanton, S.; Henry, R.; Quick, J.; Dziki, W.; Porter, W.; Morris, J. Pharm. Res. 2001, 18, 859–866


Leitura Suplementar:
    • Hilfiker, R. Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co, Weinheim, 2006, 433p.
    • Brittain, H. G. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker Inc., Nova York, 1999, 448p.
    • Singhal, D.; Curatolo, W. Adv. Drug Delivery Rev., 2004, 56, 335-347.
    • Miller, J. M.; Collman, B. M.; Greene, L. R.; Grant, D. J. W.; Blackburn, A. C.  Pharm. Dev. Technol. 2005, 10, 291–297.
    • Blagden, N.; Davey, R. J. Cryst. Growth Des. 2003, 3, 873–885.
    • Aldridge, S. Chemistry World, 2007, 4, 64-70.
    • Edição especial do Crystal Growth & Design de janeiro de 2008, fascículo 1, sobre polimorfismo (acesso livre).
    • Aguiar, M. R. M. P.; Gemal, A. L.; San Gil, R. A. S. Quím. Nova, 1999, 22, 553-564..









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