Discodermolídeo: uma nova arma no combate ao câncer |
Câncer é a definição genérica para um grupo de mais de 100 doenças que têm em comum um crescimento inesperado e nocivo de um grupo de células. A célula cancerígena se forma partir de uma mutação genética de uma célula normal. As células doentes (geneticamente alteradas) adquirem características peculiares que as tornam deletérias ao organismo. Tais características são: auto-suficiência em sinais de crescimento; insensibilidade a sinais fisiológicos anti-proliferativos; escape à apoptose; potencial de replicação ilimitado; angiogênese favorecida; invasão de tecido adjacente e metástase.1
Do total de 58 milhões de mortes por diversas causas no mundo em 2005, o câncer foi responsável por 7,6 milhões (13%). Pulmão, estômago, fígado, cólon (maior porção do intestino grosso) e mama são os órgãos mais acometidos por essa enfermidade.2 Dados da Organização Mundial de Saúde mostraram que o câncer, em 2002, já era a segunda maior causa de morte por doenças em países desenvolvidos (Figura 1).3 Vale ressaltar que na subdivisão do gráfico que inclui outras causas estão incluídas AIDS, tuberculose, diabetes, doenças do sistema respiratório, além de causas como acidentes rodoviários e violência.
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| Figura 1: Principais doenças causadoras de morte em países desenvolvidos no ano de 2002 |
Produtos naturais têm se mostrado eficientes quimioterápicos contra o câncer desde a década de 60, quando foi aprovado o uso da vimblastina (Vincapan® da Rhône- Poulenc) e da vincristina (Oncovin® ou Velban® da Eli Lilly, Vincristina® da Asofarma). Ambos compostos são alcalóides extraídos de vinca – Catharanthus roseus (Figura 2).4,5 No Brasil esta planta ornamental é muito comum sendo conhecida, entre outros nomes populares, como beijo.
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| A |
B |
C |
| Figura 2 – A - Catharanthus roseus G. Don – nomes comuns: vinca, vinca-de-gato, vinca-de-madagascar ou boa noite;4 B – vimblastina;5 C – vincristina.5 |
O discodermolídeo, produto natural isolado pela primeira vez em 1990 por Gunasekera e colaboradores do Instituto Oceanográfico Harbor Branch,6 é produzido por uma esponja de águas profundas chamada Discodermia dissoluta (Figura 3)7 - daí o nome discodermolídeo. Este composto tem despontado como um promissor quimioterápico. Com ação estabilizante dos microtúbulos, o discodermolídeo leva a um bloqueio da progressão do ciclo celular na fase G2/M, uma vez que leva a polimerização da tubulina, impedindo assim a dinâmica normal dos microtúbulos e conseqüentemente da divisão celular.
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| Figura 3 - Esponja – Discoderma dissoluta7 |
O discodermolídeo encontra-se em estudos de fase clínica e tem se destacado dentre outros quimioterápicos devido a algumas características que lhe são peculiares, como:
- primeiro agente estabilizador de microtúbulos com estrutura linear;
- apresenta atividade imunossupressora tanto in vitro quanto in vivo;
- poderoso acelerador do processo de envelhecimento celular, primeiro dentre os estabilizadores de microtúbulo;
- potente efeito sinérgico com o paclitaxel.
Vale ainda ressaltar alguns aspectos importantes no potencial farmacológico do discodermolídeo:
- Em concentrações abaixo de seu limite de toxidez é um imunossupressor altamente potente, com atividade comparável à da ciclosporina A (imunomodulador utilizado clinicamente);
- Interrompe o ciclo celular na fase G2/M de modo reversível. Após 48 h da remoção do discodermolídeo o crescimento celular retorna às taxas normais;
- Possui efeito estabilizador da rede de microtúbulos, assim impedindo a ocorrência da mitose. Seu efeito estabilizador é bem mais rápido do que o do paclitaxel;
- Apresenta citotoxicidade em linhagens resistentes tanto ao paclitaxel quanto a tratamento multidrogas. Enquanto a linhagem SW620AD-300 de carcinoma de cólon se apresenta 930 vezes mais resistente ao paclitaxel do que a SW620, quando se utiliza o discodermolídeo no tratamento, esta resistência é 25 vezes menor;
- Possui efeito sinergístico quando utilizado em associação ao paclitaxel. Este efeito não era de se esperar já que ambas as drogas parecem possuir sítios de ligação e mecanismos de ação comuns. Contudo, mesmo com os diversos estudos de RMN e modelagem molecular, o modo e a orientação da ligação do discodermolídeo em nível molecular permanece uma especulação. A associação de medicamentos que possuem mecanismos de ação distintos é uma prática nas terapias anticâncer. Um exemplo disto é a utilização do paclitaxel associado à cisplatina;
- Causa aumento da senescência de linhagens de células cancerígenas. Quando comparado com a doxorubicina (fármaco padrão para testes de senescência) e com o paclitaxel, o discodermolídeo mostrou ação moderada a alta quando comparado a este medicamento;
- Tem potencial de aplicação no tratamento de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. Um artigo publicado, em 2005, no PNAS8 intitulado “Microtubule-binding drugs offset tau sequestration by stabilizing microtubules and reversing fast axonal transport deficits in a tauopathy model”, abriu a possibilidade da utilização de fármacos com efeito estabilizante dos microtúbulos no tratamento de doenças neurodegenerativas onde ocorre um desequilíbrio da produção da proteína tau (t)
O (+)-discodermolídeo (Figura 4), fórmula molecular C33H55NO8, um dos enantiômeros do discodermolídeo pertence à classe química dos policetídeos. Sua molécula é formada por uma cadeia linear de dezenove átomos de carbonos ligada a uma cadeia heterocíclica de seis membros. Na cadeia linear encontram-se: quatro ligações duplas entre carbonos (onde três apresentam configuração Z), seis metilas e três hidroxilas secundárias em centros estereogênicos. O anel (d-lactona) contém quatro centros estereogênicos. Há na molécula um total de treze centros quirais. Toda essa descrição tem por objetivo mostrar que o discodermolídeo é um grande desafio sintético.
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| Figura 4 – Estrutura química do enantiômero (+)-discodermolídeo |
Desde seu isolamento (há 18 anos) 12 sínteses totais foram propostas para o discodermolídeo por oito grupos diferentes de pesquisadores acadêmicos ou da indústria. Conforme a literatura científica da área aumenta, cada vez mais se tem como objetivo uma rota mais econômica e de maior rendimento para este policetídeo. O grupo de pesquisa do Professor Stuart Schreiber (Universidade Harvard, EUA) publicou em 1993,9 pela primeira vez, a síntese total do (-)-discodermolídeo, e, em 1996,10 a síntese do seu enantiômero o (+)-discodermolídeo.
Analisando-se as sínteses totais propostas até hoje para o (+)-discodermolídeo, pode-se observar que sua rota sintética passa sempre por fragmentos similares, os quais sempre apresentam a tríade metila-hidroxila-metila com estereoquímica definida até o produto final (Figura 5).
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| Figura 5 – Bloco de construção quiral – tríade metila-hidroxila-metila |
O principal motivo que vem atraindo os químicos sintéticos para obter rotas de preparação do (+)-discodermolídeo é o fato de que para se obter 7,0 mg do composto são necessários mais do que 400g de esponja seca. Com essas quantidades mínimas fica inviabilizado qualquer possibilidade de ensaio clínico. Entretanto, este obstáculo foi parcialmente vencido quando, em 2004, um grupo de pesquisadores da Novartis sintetizou 60 g da substância, possibilitando, assim, a realização dos testes clínicos em fase I.
Atualmente, foram relatadas na literatura s ínteses de diversos análogos do discodermolídeo e suas avaliações biológicas. Muitas moléculas bioativas quando sofrem pequenas, porém direcionadas modificações estruturais, podem produzir distintas respostas farmacológicas. Estes análogos têm possibilitado o maior entendimento da relação estrutura-atividade (SAR) desta nova arma molecular na luta contra o câncer.
PARA SABER MAIS:
Smith, A. B., III; Freeze, B. S. (+)-Discodermolide: total synthesis, construction of novel analogues, and biological evaluation. Tetrahedron, 64, 261-298, 2008.
Mickel, S. J. et al., Industrial-scale synthesis. Org. Process Res. Dev. 8, 92-130, 2004.
Haar, ter E. et al. Discodermolide, a cytotoxic marine agent that stabilizes microtubules more potently than taxol. Biochemistry, 35, 243-250, 1996.
Klein, L. E. et al. The microtubule sabilizing agent discodermolide is a potent inducer of accelerated cell senescence. Cell Cycle, 4, 501-507, 2005.
Jordan, M. A. Mechanism of action of antitumor drugs that interact with microtubules and tubulin. Curr. Med. Chem.: Anticancer Agents, 2, 1-17, 2002.
Giannakakou, P.; Fojo, T. Discodermolide: just another microtubule-stabilizing agent? No! A lesson in synergy. Clin. Cancer Res., 6, 1613-1615, 2000.
Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. (+)-Discodermolide binds to microtubules in stoichiometric ratio to tubulin dimers, blocks taxol binding and results in a mitotic arrest. Chemistry & Biology, 3, 287-293, 1996.
Glossário
Alcalóide |
Grupo de produtos naturais que possui em sua constituição pelo menos um nitrogênio. |
Angiogênese |
Mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. |
Apoptose |
Morte celular que ocorre naturalmente (de modo programado) sem que haja necrose celular causada por doença. |
Centro estereogênico |
Átomo (no discodermolídeo do elemento carbono) de uma molécula no qual a troca de posição de grupos ligantes produz um par de estereoisômeros. |
Ciclosporina A |
Fármaco imunossupressor utilizado após transplantes. |
Enantiômeros |
Compostos de mesma fórmula molecular que são imagens especulares não sobreponíveis entre si. |
Imunomodulador |
Substância química com capacidade de agir sobre a atividade do sistema imunológico, podendo ser um imunossupressor ou imunoestimulador. |
Imunossupressor |
Substância química com capacidade de inibir ou reduzir a atividade do sistema imunológico. Os imunosupressores são utilizados para controlar rejeição de órgãos transplantados. |
Lactona |
Função orgânica que tem como característica um éster cíclico. |
Metástase |
Espalhamento de lesões tumorais a partir de uma lesão inicial sem que haja uma ligação direta entre elas. |
Microtúbulos |
Componente do esqueleto celular formado por um polímero da proteína tubulina; envolvido direta e fundamentalmente, no processo de divisão celular. |
Paclitaxel |
Fármaco utilizado como quimioterápico que possui ação sobre a divisão celular. Trata-se de um terpeno extraído de Taxus brevifolia. |
Policetídeo |
Grupo de moléculas conhecidas como metabólitos secundários produzidos por bactérias, fungos, plantas ou animais cuja biossíntese se dá pela via dos acetatos. |
Quimioterápico |
Substância química com capacidade de matar células tumorais. |
SAR |
Sigla para Structure Activity Relationship – estudo da relação estrutura-atividade de uma série de compostos |
Taxol® |
Um dos nomes comerciais do Paclitaxel. |
- Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell, 100, 57-70, 2000.
- Site oficial da Organização Mundial da Saúde – OMS. Disponível em: http://www.who.int/cancer/em. Acessado em: 24 de outubro de 2008.
- Organização Mundial da Saúde – OMS. Fact Sheet n° 310, Genebra, Suíça, 2007. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310.pdf. Acessado em 25: de outubro de 2008.
- Site da Faculdade de Ciências e Tecnoligia da Universidade Nova de Lisboa - Disponível em: http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/bpn2002/vimblastina/vinblastine.htm. Acessado em: 10 de junho de 2008.
- Site DrugBank: Vimblastina - Disponível em: http://129.128.185.122/drugbank2/drugs/570/structure_image; Vincristina - Disponível em: http://129.128.185.122/drugbank2/drugs/541/structure_image. Acessados em: 18 de outubro de 2008.
- Gunasekera, S. P. et al. J. Org. Chem., 55, 4912-4915, 1990; Correção: J. Org. Chem., 56, 1346, 1991.
- Site PDIC – Professional Diving Instructors Corporation - Disponível em: http://www.pdic.com.br/pdic2005/letreiro/dn_283.asp. Acessado em: 10 de junho de 2008.
- Zhang, B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 102, 227-231, 2005.
- Nerenberg, J. B. et al. J. Am. Chem. Soc., 115, 12621-12622, 1993.
- Hung, D. T.; Nerenberg, J. B.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc., 118, 11054-11080, 1996.
| Sobre o autor |
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Renato Saldanha Bastos nasceu, em 1977, no Rio de Janeiro. Graduou-se em Engenharia Agronômica pela Universidade Federal de Viçosa (UFV) em 2000 e recebeu o título de Mestre em Solos e Nutrição de Plantas no ano de 2003, na mesma instituição. Atualmente, é estudante de Doutorado do Programa de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) desenvolvendo projeto de pesquisa sobre a síntese de moléculas derivadas da isatina com potencial atividade biológico. É co-autor dois artigos recém-publicados em Química Nova e Tetrahedron Letters e autor do Synlett Spotlight 241, intitulado trifluoromethyl-trimethylsilane (TMSCF3) - Ruppert´s reagent: an excellent trifluoromethylation agent.
Por Angelo C. Pinto
Colaborador Portal dos Fármacos
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